Revolucionarna terapija proti raku "pot v novo dobo zdravljenja"

Odobrena genska terapija kymriah

V ZDA so za klinično rabo odobrili revolucionarno terapijo proti raku, ki je v testiranjih ozdravila 83 odstotkov pacientov pred gotovo smrtjo. Za zdaj je na voljo le za en sam tip raka in manjšo podskupino bolnikov, poleg tega pa je precej tvegana. A okno v dobo genskih terapij je odprto.

20. september 2017 ob 07:06
Ljubljana - MMC RTV SLO
Gensko spremenjene imunske celice (CAR-T) pred vbrizganjem v pacienta. Foto: Penn Medicine

Ameriške oblasti (FDA) so prvič v zgodovini odobrile celično terapijo proti raku, in sicer proti akutni limfoblastni levkemiji. Terapijo z nazivom kymriah (CTL019) so razvili na Univerzi v Pensilvaniji (Penn Medicine) v sodelovanju z Novartisom, postopek za odobritev pa bo v Evropski uniji sprožen do konca leta.

Dogodek je po eni strani majhen korak naprej, saj je terapija draga in namenjena zelo ozki skupini pacientov. A za razvoj znanosti in medicine kot celote je revolucionarna. Kymriah je namreč prva odobrena genska terapija proti raku, ki za nameček nakazuje tektonske spremembe na tem področju. "Pot v novo dobo zdravljenja različnih oblik raka za vse bolnike je zdaj svetlejša kot kdaj koli prej," je za MMC pojasnil Anže Smole, podoktorski raziskovalec s področja sintezne biologije in imunologije na raziskovalnem inštitutu Penn Medicine.

Prva izmed mnogih
Najbolj poenostavljeno, kaj so na inštitutu Penn Medicine dosegli. Raziskovalci so imunskim celicam vgradili "detektor" za rakave celice, jih spustili v telo bolnika in pustili, da so se namnožile. Nato so same poiskale rakavo tkivo in ga uničile. Večina pacientov je doživela takojšnje izboljšanje, pri 83 odstotkih je rak po treh mesecih izginil. Nekaj pacientov pa je doživelo hude reakcije, potrebovalo oskrbo na intenzivni negi in utrpelo dolgotrajne posledice, piše v sporočilu za javnost Univerze v Pensilvaniji.

Za prvo odobreno gensko celično terapijo so se zadnja leta trudile nekatere najuglednejše medicinske in akademske ustanove. Lani je bil na primer odmeven dosežek Centra za raziskovanje raka Fred Hutchinson (FH), kjer se je pri 27 od 29 testirancih bolezen trajno ustavila, v teku pa je še precej drugih projektov. Preboj, ki so ga prvi dosegli na inštitutu Penn Medicine, je tako prva lastovka tehnologije, ki prihaja, prve kaplje izza jeza, ki nakazujejo prihajajočo poplavo, in ki se bo – predvidoma – širila na vse več vrst te smrtonosne bolezni. Morda tudi marsikam drugam. "Nove tehnologije, kot je ta celična terapija, imajo neizmeren potencial za preobrazbo medicine."

Namenja ozki skupini bolnikov
Sama terapija kymriah je precej ozko usmerjena. Za zdaj je uporabna izključno za B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL). To je "rakasto obolenje kostnega mozga in krvi, pri katerem telo proizvaja nenormalne limfocite. Bolezen napreduje hitro in je najpogostejši rak pri otrocih v ZDA," je pojasnil Smole. Še več, ne sme se uporabljati za vse obolele z dotično vrsto raka. Le za mlajše bolnike, ki jim v praksi skoraj ni pomoči. Stari morajo biti do 25 let, obstoječa terapija pa pri njih sploh ne deluje. Še ena možnost: za tiste, pri katerih se je rak že dvakrat vrnil. Razlog tiči v tveganju. Pri terapiji namreč zdravniki spreminjajo posameznikov imunski sistem, ki je izjemno kompleksen sistem ravnovesij, poleg tega pa je še vedno slabo razumljen.

Po podatkih ameriškega državnega inštituta za raka je 80 odstotkov obolelih za ALL-om mogoče ozdraviti z "intenzivno kemoterapijo". A za tisto petino, ki se nanjo ne odziva ali se s ponovitvijo raka v bolnišnico vrne tudi po kemoterapiji ali presaditvi matičnih celic, skorajda ni izhoda. ALL je pravzaprav glavni vzrok smrti med otroki, ki imajo raka. Le 10 odstotkov tistih, pri katerih se ALL ponovi, živi dlje od pet dodatnih let, navaja Novartis.

Kako poteka zdravljenje
ALL je krvna bolezen, pri kateri se eden od treh tipov belih krvničk - limfociti B - začne nenadzorovano razraščati. Običajno se zdravi s kemoterapijo in obsevanjem, pa tudi s presaditvijo kostnega mozga v poznejših fazah. Zdaj se naboru pridružuje še imunoterapija. Pri tej zdravniki izkoriščajo dejstvo, da limfociti B na površini izražajo čisto specifičen "podpis", t. i. antigen CD19. Vse, kar morajo doseči, je: preostali imunski sistem prepričati, da pobije vse s tem podpisom. Naloga pa ni niti najmanj lahka, sicer se znanstvena skupnost ne bi z razvojem ukvarjala že skoraj trideset let.


Pri imunoterapiji kymriah zdravniki kot ubijalce vprežejo drug tip belih krvničk: limfocite T, ki v telesu igrajo vlogo "serijskega ubijalca". Iz vsakega posameznega pacienta jih odvzamejo s t. i. postopkom afereze, je za MMC pojasnil Smole. Odvzete celice T v laboratoriju spremenijo z genskim inženiringom. Vanje s pomočjo predelanih virusov vstavijo sintetični protein, ki je sposoben prepoznave antigena CD19 in ki ob zaznavi tovrstne tarče sproži uničevalni mehanizem. Dodani protein se imenuje CAR (chimeric antigen receptor), reprogramirane imunske celice pa CAR-T.

Celice CAR-T nato vrnejo v telo bolnika, kjer se same namnožijo. Sodeč po sporočilu za javnost, vsaka vstavljena celica navrže skupno 10.000 dodatnih. Vse skupaj pa očitno izvedejo pravi pomor nad rakastimi. Klinično študijo so izvedli v več medicinskih centrih pri skupno 63 bolnikih, otrocih in mladostnikih. 83 odstotkov izmed njih po treh mesecih ni kazalo nobenih znakov bolezni več. Rak se je pri njih umaknil. Zdravniki se sicer pri tem izogibajo izrazu "ozdravitev", saj ne morejo z gotovostjo vedeti, ali so resnično odstranjene čisto vse rakaste celice.

Ni poceni in ni brez tveganja
Postopek je zahteven in drag. Terja visoko izurjeno medicinsko osebje, ki izvaja kopico zapletenih nalog. Opraviti jih je treba za čisto vsakega pacienta posebej, saj bi celice nekoga drugega telo najbrž zavrnilo oz. jih samo napadlo. Cena za posameznika zato znaša okoli 475.000 dolarjev oziroma slabih 400.000 evrov, kar je ogromno denarja, a obenem "primerljivo s presaditvijo kostnega mozga".

Visoki stroški nastanejo tudi zato, ker je treba bolnike po vbrizganju celic CAR-T ves čas nadzorovati. Možne so namreč številne škodljive reakcije. Smole je navedel "sistemski odziv" na aktivacijo in delitev celic CAR-T, kar lahko povzroči visoko vročino in gripi podobne simptome ter nevrološko toksičnost, torej škodljivost za živčni sistem. "Oba tipa stranskih učinkov sta lahko življenjsko ogrožajoča," je poudaril. A tudi dodal: "Izurjeno medicinsko osebje jih lahko hitro prepozna in učinkovito zdravi." Zaradi zahtevnosti postopka je izvajanje za zdaj dovoljeno le v 20 centrih v ZDA. Podrobneje so stranski učinki našteti v Novartisovem sporočilu za javnost.


Ni ločevanja med "grešnimi in svetniki"
Terapija skoraj neizogibno pomori čisto vse limfocite B, kar jih najde, tako zdrave kot rakaste. Limfociti B imajo svojo vlogo v imunskem sistemu tekočin in ob njihovi odsotnosti postane telo ranljivo za določene okužbe. Tudi za to imajo zdravniki pripravljen protiukrep, je dejal Smole: intravenozno vnesejo protitelesa (IgG), ki jih pridobijo od darovalcev.

Drugi na poti
"Verjamem, da bomo kmalu videli odobritve CAR-T in podobnih imunoterapij tudi za druge oblike krvnega raka," je napovedal slovenski znanstvenik, ki deluje v ZDA. Podobno mnenje so zapisali na ameriškem državnem Institutu za raka (NIH). Zelo kmalu naj bi sledila odobritev terapije za "napredne limfome" in še nekaj podobnih za ALL. "V naslednjih letih bomo videli spektakularen napredek in premikanje mej možnega pri teh celičnih genskih terapijah," so napovedali.

Četrti večji steber
Tako človeštvo dobiva četrti večji steber zdravljenja raka. Prvi in najbolj uveljavljeni je operacija, ki pa je uporabna predvsem za trdne oblike raka, ki se nabirajo v lokalnih tkivih ali tumorjih. Po podatkih ljubljanskega Onkološkega inštituta se operira 60 odstotkov obolelih z rakom. Drugi je kemoterapija, ki – poenostavljeno – zastruplja telo in uničuje mlajše, hitro deleče se celice, izkoriščajoč dejstvo, da je med njimi največ rakastih. Pojavljajo se tudi ciljana zdravila, ki imajo manj stranskih učinkov, sicer zelo značilnih za kemoterapijo. Tretji je obsevanje ali radioterapija, pri kateri z ionizirajočim sevanjem obstreljujejo tumor in ga s tem ubijajo, pri tem pa se poškodujejo tudi sosednja tkiva.

Četrta, genska imunoterapija, je za zdaj v povojih. Raziskovalci bodo v prihodnosti morali še veliko storiti za varnost. Pri kliničnih testih CAR-T je prišlo tudi do smrti in hudih reakcij, kot v prej omenjeni študiji inštituta Fred Hutchinson. Smole je pri tem opozoril, da so na Pennu uporabili nekoliko drugačen pristop. "Penn je uporabil kostimulatorno domeno 4-1BB, drugi pa CD28. [...] Vsaka ima svoje prednosti, vendar pa se je pokazalo, da celice z domeno 4-1BB ostanejo dlje v telesu in povzročajo manj stranskih učinkov pri uporabi za to specifično obliko raka."

Trdni tumorji trd oreh
Izkazuje se za primerno pri krvnih rakih, kako jo uporabiti proti trdnim tumorjem, pa ostaja odprto vprašanje. Tudi na tem področju je napredek obstoječ, čeravno počasen in previden. V bolnišnici Massachusetts General Hospital (MGH) so na primer s celicami CAR-T dosegli določen učinek tudi pri trdnem glioblastu. "Vendar je to še daleč od odobritve. Nekje tam, kjer je bila zdajšnja odobritev deset let nazaj," je ponazoril sogovornik. Težavi sta dve. Prva je, da se rak prekanjeno upira. Tumor ustvarja imunosupresivno okolje, torej območje, kjer se aktiven odziv imunskega sistema zavira. Še večja težava je usmerjanje celic ubijalk. Limfociti B so pripravne žrtve, ker imajo izrazit podpis na površini. Pri drugih rakastih tkivih ni tako enostavno. "Težko je najti ustrezno tarčo. Torej protein, izražen na površini rakastih celic trdnih tumorjev, ki se obenem ne izraža v zdravem tkivu do te mere, da bi terapija vodila do potencialno usodne poškodbe," je pojasnil.

Tudi zato je posvaril, naj ljudje ne gojijo zaman preuranjenih upov na imunoterapijo. "Poudarjam, da je terapija CTL019 odobrena le za prej omenjeno skupino ljudi, in povsem jasno naj bo, da to ni čarobna paličica, ki bo v tem trenutku pozdravila vse vrste raka in dajala lažno upanje!"

Pomembno odkritje slovenskih raziskovalcev o delovanju rakavih celic pri limfomih


Še en zanimiv dosežek

S CAR-T so na MGH-ju dosegli umik metastaz limfoma v možganih. Dva meseca pozneje se je sicer ponovno pojavil v podkožju in takrat so se celice CAR-T samodejno ponovno razmnožile in premagale tudi tistega. Raziskava je objavljena v znanstveni publikaciji New England Journal of Medicine in je v fazi kliničnih raziskav.

Genske terapije so precej širše področje. Eden najbolj odmevnih prebojev v zadnjem času je slednji: iz prve celice človeškega zarodka so z metodo CRISPR odstranili bolezenski gen in s tem poskrbeli, da se nevarni defekt ne deduje.


Poudarjam, da je terapija odobrena le za omejeno skupino ljudi, in povsem jasno naj bo, da to ni čarobna paličica, ki bo v tem trenutku pozdravila vse vrste raka in dajala lažno upanje.

Anže Smole, raziskovalec s področja sintezne biologije in imunologije, Penn Medicine


Upam, da bodo terapijo, razvito v ZDA, kmalu odobrili tudi v Evropi. Nato bo postopke priprave celic CAR-T, potrebno infrastrukturo in znanje, nujno za učinkovito in varno izvedbo terapije, treba prenesti tudi v bolnišnice v Evropo.

Anže Smole


Zame bo to izjemen spomin: da sem bil priča temu zgodovinskemu dogodku na področju imunoterapije. Zaradi takšnih trenutkov, ko vidiš, da raziskave, ki jih danes delamo v laboratoriju, pomenijo novo upanje in možnosti za bolnike, se zaveš, da je delo na področju raziskav izjemen privilegij, čast, veselje, poslanstvo in odgovornost.

Anže Smole


Limfoblasti pod mikroskopom. Njihova nenadzorovana rast povzroči akutno limfoblastno levkemijo. Foto: MMC RTV SLO
Anže Smole je podoktorski raziskovalec v ZDA. Foto: Arhiv avtorja
Bolnišnica, kjer so ozdravili prvo pacientko z ALL - šestletno Emily Whitehead, ki se je nehala odzivati na vse druge oblike terapij. Foto: Penn Medicine
Med pomembnejšimi imunoterapevti na raziskovalnem inštitutu Penn Medicine je Carl June. Foto: Penn Medicine
Penn Medicine je terapijo razvil v sodelovanju z Novartisom. Multinacionalka je Slovencem bolj znana po tem, da ima v lasti Lek. Na fotografiji terapevtski izdelek kymriah. Odvisno od postopka odobritve bo v Evropski uniji na voljo najprej prihodnje leto. Foto: Novartis
Genske terapije ravno v teh letih začenjajo prehajati v širšo klinično rabo. Pravi plaz naj bi sledil v prihodnjih nekaj letih. Foto: Reuters

Zanimivosti


Posamezne delfine lahko razločimo po njihovih obrazih

Ljubljanski študenti s Pipistrelom razvili prvo polnilnico za električna letala

Umetna inteligenca se je že sposobna učiti brez človekove pomoči

Na Kemijskem inštitutu razvili proteinske kletke, ki jih je mogoče sintetizirati v celicah