Alzheimerjeva bolezen je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen, pri kateri so v ospredju znaki demence. Matej Perovnik, dr. med., je mladi raziskovalec na Kliničnem oddelku za bolezni živčevja, Nevrološka klinika UKC Ljubljana in član programske skupine Medicinska fizika pri ARRS. Pred mesecem dni je predstavljal svoje raziskovalno delo na svetovnem kongresu o Alzheimerjevi bolezni v San Diegu, kongres pa je obiskalo večje število slovenskih raziskovalcev in zdravnikov, ki se ukvarjajo s to boleznijo. Z Matejem Perovnikom smo govorili o Alzheimerjevi bolezni, njegovem znanstvenem delu in trenutno najbolj prebojnih in zanimivih raziskavah z vsega sveta.
Število ljudi z demenco po svetu narašča. Kaj so najpogostejši vzroki za demenco in kaj lahko storimo, da jo preprečimo?
Kognitivni upad se najpogosteje začne z blagimi težavami, ki se kažejo kot občasna pozabljivost za nedavne dogodke, težave s pozornostjo, govorom ali orientacijo. Te začetne težave zdravniki imenujemo subjektivna kognitivna pritožba, če posameznik doseže normalne rezultate na kognitivnih testih, vendar vseeno poroča o težavah, ali blaga kognitivna motnja, ko odstopanja zaznamo tudi s kliničnimi testi. O demenci pa nato govorimo, ko simptomi pomembno vplivajo na posameznikovo vsakodnevno delovanje. Vzrokov demence je več, najpogostejši med njimi pa je Alzheimerjeva bolezen. Sledijo ji žilni vzroki in druge, nevrodegenerativne bolezni, kot so demenca z Lewyjevimi telesci, frontotemporalna demenca in demenca pri Parkinsonovi bolezni. Pri večini prihaja do čezmernega kopičenja nekaterih beljakovin v možganih. Zakaj pride do razvoja bolezni in kako ga upočasniti ali celo preprečiti, žal še ne vemo. Dokazano pa je, da lahko z zdravim življenjskim slogom (redna telesna vadba, zdrava prehrana, kakovostno spanje, aktivno družabno življenje) zmanjšamo verjetnost za njen nastanek. Prav tako je znano, da obstajajo dejavniki tveganja za razvoj demence, kot so hipertenzija, težave s sluhom, kajenje, debelost, čezmerno uživanje alkohola, sladkorna bolezen, slabši socioekonomski status in travmatska poškodba možganov.
Tudi o dejavnikih tveganja se še vedno učimo in posledično se priporočila prilagajajo glede na nova spoznanja. Primer relativno novih trdnih dokazov, ki prinašajo spremembe v priporočilih, sta recimo dve veliki študiji, ki sta bili objavljeni v prestižnih medicinskih revijah (New England Journal of Medicine in JAMA Neurology) in sta proučevali povezavo med pojavnostjo Alzheimerjeve bolezni in drugih nevrodegenerativnih boleznih pri nogometaših. Medtem ko je že dolgo znano, da so udarci v glavo pri boksu in ameriškem nogometu povezani z razvojem nevrodegenerativnih možganskih bolezni, je ta povezava pri nogometaših, kjer so udarci z glavo precej pogostejši, vendar manj intenzivni, manj jasna. Raziskovalci v omenjenih študijah so z analizo podatkov več kot 7600 upokojenih škotskih profesionalnih nogometašev pokazali, da so ti imeli sicer nižjo stopnjo umrljivosti do 70. leta, vendar kar 3,5-krat večje tveganje za razvoj nevrodegenerativnih obolenj, vključno z Alzheimerjevo boleznijo. Vpliv pa je izrazitejši pri branilcih. Na podlagi teh dveh raziskav in drugih dokazov, ki so se nabrali v zadnjih letih, je angleška nogometna zveza v letošnji sezoni začela poskusno obdobje prepovedi igranja z glavo na nekaterih mladinskih tekmah pod njihovim okriljem.
Kot pravite, vzrok za Alzheimerjevo bolezen že nekaj časa raziskovalci pripisujete bolezenskemu procesu nabiranja napačno zvitih beljakovin, amiloida beta in beljakovine tau v možganih. Pred mesecem dni ste se skupaj z drugimi slovenskimi kolegi udeležili svetovnega kongresa o Alzheimerjevi bolezni v San Diegu. Kakšni so najpomembnejši sklepi posameznih raziskav na področju vzrokov in pojava bolezni?
Na tem kongresu je bilo predstavljenih veliko novih spoznanj in nadgradnje prejšnjega znanja, čeprav o kakšnih prelomnih odkritjih težko govorimo.
Omenjeni beljakovini, amiloid beta in tau, sta gotovo najpomembnejša dejavnika patologije Alzheimerjeve bolezni, kot je to opisal že Alois Alzheimer pred več kot stotimi leti. V zadnjih letih je veliko razvoja in dodatnega razumevanja prinesla nova tehnologija, ki nam omogoča, da si lahko kopičenje obeh beljakovin prikažemo s slikanji bolnikov, kar pomeni, da nam ni treba več čakati na smrt bolnika za potrditev osnovnega bolezenskega procesa v možganih. Napredek v slikovnih metodah je omogočil tudi potrditev hipoteze, da se tau in amiloid beta širita po možganih po tistih predelih, ki so med seboj funkcijsko povezani v omrežja.
Po drugi strani pa postaja vse bolj jasno, da gre pri Alzheimerjevi bolezni za skupek procesov, ki ga težko v celoti pojasnimo samo z nabiranjem napačno zvitih beljakovin v možganih. Pomembno vlogo igrajo tudi žilne spremembe, delovanje podpornih celic (astrocitov) in tudi imunski sistem v možganih. Kako točno se biološki dejavniki prepletajo s prej omenjenimi, okoljskimi dejavniki tveganja, pa ostaja predmet potekajočih raziskav.
Katera področja raziskav so trenutno v največjem zagonu in so najobetavnejše za prihodnost obravnave Alzheimerjeve bolezni?
Velike pozornosti so seveda deležne klinične raziskave, še posebno po lanski odobritvi prvega zdravila proti Alzheimerjevi demenci v ZDA, ki deluje neposredno na patološki proces pri Alzheimerjevi bolezni. Zagon dobiva tudi analiza velikih količin podatkov, kjer je upanje, da nam bo velika količina zbranih podatkov iz multicentričnih študij v kombinaciji z naprednimi analitičnimi metodami prinesla dodaten in nov vpogled v bolezenski proces. Velika količina podatkov je posebej pomembna npr. na področju genetike, kjer se iščejo kombinacije genov, ki pomembno vplivajo na bolezenski proces. Poleg tega so v zagonu tudi bazične raziskave, s poudarkom na iskanju procesov, ki povzročajo kopičenje napačno zvitih beljakovin oziroma ga pospešujejo.
Po drugi strani pa so pomembne tudi raziskave, ki proučujejo etična vprašanja. Ena od možnosti za počasen razvoj novih zdravil v zadnjih desetletjih je namreč tudi ta, da so bili v klinične študije vključeni ljudje, pri katerih je bolezenski proces že preveč napredoval. Zato se v zadnjih letih v raziskave vključujejo ljudje v zelo zgodnjih fazah bolezni in tudi osebe, ki nimajo še nobenih težav, a je bolezen že načela možgane in jo z uporabo bioloških označevalcev lahko potrdimo. To seveda odpira tudi številne etične dileme. Velik izziv v teh raziskavah, še posebno glede na to, da na razpolago ni učinkovite terapije, je, kako izbrati take posameznike in jih izpostaviti stresu ob novici, da so na poti razvoja Alzheimerjeve bolezni.
V zadnjem času je pomembno mesto našla tudi telemedicina, medicina na daljavo. Kako lahko ta pomaga pri boljši obravnavi bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo?
Telemedicina je gotovo nekaj takega, kar je doživelo še dodaten razcvet v zadnjih dveh pandemičnih letih. Na področju obravnave bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo bi morda posebej omenil dve raziskovalni smeri. Prva se tiče presejalnih kognitivnih testov, ki so v svoji zasnovi podobni tistim testom, ki jih v kliničnem okolju izvede nevropsiholog, vendar se v zadnjem času pojavlja vse več rešitev za testiranje na daljavo. Bolnik oziroma nekdo, ki je zaskrbljen zaradi svojega kognitivnega stanja, bi lahko tak test rešil od doma in se potem z rezultatom odpravil do zdravnika, ki bi rezultat interpretiral in bolnika usmeril v nadaljnjo obravnavo, če bi bilo to primerno. Treba je poudariti, da je to trenutno še vedno v raziskovalni domeni in da ni vsak test, ki ga najdemo na spletu, zanesljiv, temveč je treba pred uporabo opraviti ustrezne validacijske postopke. Vseeno pa raziskave poročajo, da je to učinkovit pristop, ki bi lahko pomembno zmanjšal stroške testiranja v okviru zdravstvenih domov in ambulant.
Druga zanimiva smer, ki je bila predstavljena na kongresu, pa je bila spopadanje z epidemijo in prenosom raziskav v virtualno okolje. Na konferenci je bila recimo predstavljena študija, ki se je ukvarjala z učinkom telesne vadbe na kognicijo pri bolnikih z blago kognitivno motnjo. Raziskava, poimenovana EXERT, je vključila 296 preiskovancev, ki so bili deležni vodene aerobne vadbe ali le treninga ravnotežja ter raztezanja (2–2,5 ure na teden, eno leto). Glavna ugotovitev študije je bila, da kognitivni upad ni napredoval v nobeni skupini, kar bi sicer pričakovali pri osebah z blago kognitivno motnjo. Študija je tako pokazala pozitiven učinek tudi zmerne, vendar redne telesne aktivnosti. Del opaženega učinka bi bilo možno pripisati temu, da so kognitivno bolj zdravi preiskovanci z večjo verjetnostjo vztrajali v študiji. Vendar je kar 80 % udeležencev uspešno končalo program. Raziskovalci so torej poleg glavne najdbe pokazali tudi, da je mogoče uspešno izvajati tak način vodene vadbe na daljavo prek spletnih orodij.
Kljub obema zgoraj opisanima uspešnima prikazoma telemedicine pa še vedno prevladuje mnenje, da pristop do zdravljenja ali sledenja posameznikov na daljavo ne more nadomestiti osebnega stika.
Prej ste omenjali prvo zdravilo za Alzheimerjevo bolezen, ki pa je za zdaj dostopno le v Združenih državah Amerike. Evropska agencija za zdravila (EMA) je namreč 17. decembra 2021 objavila odločitev, da ne bo odobrila učinkovine aducanumab za zdravljenje blage kognitvne motnje in demence zaradi Alzheimerjeve bolezni. V intervjuju za Dostopno je takrat nevrologinja doc. dr. Milica Gregorič Kramberger poudarila, da se je čas uporabe nove učinkovine proti demenci sicer oddaljil, a da pri tem ostaja optimistična. Na drugi strani pa je zdravilo že v uporabi v Združenih državah Amerike; kakšni so prvi rezultati širše uporabe zdravila aducanumab?
Aducanumab, ki dokazano zniža količino amiloida beta v možganih, naj bi upočasnil napredovanje kognitivnega upada za približno 25 odstotkov. Ker pa Alzheimerjeva bolezen po večini poteka relativno počasi, je potrebno kar nekaj časa, da so vidni učinki terapije. Poleg tega pa je zaradi načina aplikacije zdravila (intravenozno) in dejstva, da je bolnikom na terapiji treba redno slediti s kontrolnimi slikanji z magnetno resonanco glave, tudi v ZDA uporaba zdravila na voljo le v večjih kliničnih centrih. Glavni poudarek na konferenci je bil namenjen logističnim vprašanjem, predstavljena pa je bila tudi mreža (Alzheimer's Network for Treatment and Diagnostic, ALZ-NET), namenjena zbiranju podatkov o klinični učinkovitosti in praktičnih izkušnjah na državni ravni, vendar bomo morali na prve izsledke še malo počakati. Diskusija je bila usmerjena tudi v poročanje o akutnih stranskih učinkih, ki se lahko kažejo kot možganski edem (otekanje) ali krvavitev.
Za razjasnitev učinka aducanumaba poteka nadaljevanje raziskave, ki vključuje 1512 preiskovancev iz različnih kulturnih in socioekonomskih ozadij. Zaradi prej omenjenega dejstva, da so učinki zdravila vidni šele po več mesecih oziroma letu in več zdravljenja, naj bi bili rezultati predstavljeni leta 2026. Prej pa naj bi bili znani rezultati nekaterih drugih raziskav, ki prav tako preučujejo antiamiloidno terapijo – zdravila, podobna aducanumabu. Na te rezultate, ki naj bi bili objavljeni konec letošnjega leta in v začetku naslednjega leta, nestrpno čakamo tudi v Evropi, saj bi, če bi bile ugotovitve pozitivne, verjetno sledila ponovna obravnava vlog na Evropski agenciji za uporabo zdravila v Evropi. Besede dr. Kramberger tako še vedno držijo in optimizem, da bomo kmalu dobili učinkovito zdravilo tudi v Evropi, ostaja.
Tudi vi ste na konferenci v San Diegu predstavili svoje raziskovalno delo, ki je potekalo na Nevrološki kliniki in Kliniki za nuklearno medicino UKC Ljubljana v sodelovanju s Feinsteinovim inštitutom za nevroznanost v New Yorku. V njem ste se osredotočili na nov biološki označevalec Alzheimerjeve bolezni. Kakšen je pomen bioloških označevalcev in kako lahko z njimi pomagamo obolelim?
Z izrazom biološki označevalec poimenujemo neko objektivno merljivo biološko stanje ali lastnost, značilno za bolezenski proces. V medicini poznamo veliko bioloških označevalcev, ki nam pomagajo spremljati bolezenske procese, pa tudi postaviti diagnozo: nivo krvnega sladkorja nam npr. pomaga voditi zdravljenje sladkorne bolezni; ali pa vrednost krvnega tlaka, ki nam pomaga diagnosticirati in tudi zdraviti arterijsko hipertenzijo. Tudi na področju Alzheimerjeve bolezni imamo biološke označevalce, ki nam pomagajo pri diagnozi bolezni, kot so npr. vrednosti amiloida beta in beljakovine tau v likvorju. Poleg tega so nam v pomoč tudi različne slikovne metode, kot sta slikanje z magnetno resonanco, ki nam prikaže strukturo možganov ali pozitronsko izsevno tomografijo (PET) z različnimi radiofarmaki. Zadnje omenjeno slikanje nam z uporabo "barvila" oziroma radiofarmaka, ki ga bolniku pred slikanjem vprizgamo v telo, omogoča prikaz možganske aktivnosti ali prisotnost nekaterih beljakovin, npr. amiloida beta ali pa proteina tau. Slikanje PET z radiofarmakom fluorodeoksiglukozo (FDG PET) nam prikaže možgansko aktivnost in tudi njeno pešanje, še preden je kar koli narobe s samo strukturo možganov, kar je lahko znak razvijajoče se nevrodegenerativne bolezni, kot je npr. Alzheimerjeva.
V raziskavi, ki sem jo predstavil na kongresu in je del mojega raziskovalnega dela pri doktoratu znanosti, ki ga opravljam pod mentorstvom prof. dr. Maje Trošt z Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana in somentorstvom prof. dr. Roberta Jeraja s Fakultete za matematiko in fiziko na Univerzi v Ljubljani ter Oddelka za medicinsko fiziko Univerze v Wisconsinu, smo pokazali, da lahko z uporabo naprednih računskih metod s tako imenovano mrežno analizo slik FDG PET prikažemo predele, ki so pri določeni demenci značilno spremenjena in povezana med seboj. Poenostavljeno rečeno, gre za omrežje, ki je značilno spremenjeno pri določeni demenci, in ko enkrat to omrežje prepoznamo, lahko na sliki FDG PET posameznega preiskovanca izmerimo, koliko je to prisotno oziroma izraženo. Izkaže se, da lahko na podlagi te "izraženosti" specifičnega presnovnega vzorca natančno ločimo med bolniki in zdravimi preiskovanci ter med bolniki z različnimi demencami. Poleg tega smo v omenjeni raziskavi z analizo več kot 800 slik možganov FDG PET dokazali korelacijo med izraženostjo vzorca in napredovanjem kognitivnega upada ter tudi zmožnost napovedi tveganja za napredovanje blage kognitivne motnje v demenco.
Natančnejša analiza slik FDG PET nam pomaga pri točnejši diagnostični odločitvi, in to ne samo pri Alzheimerjevi bolezni. Raziskave te vrste so se namreč začele s proučevanjem Parkinsonove bolezni in atipičnih parkinsonizmov, s sodelavci pa smo v zadnjih letih metodologijo prenesli tudi na bolezni, ki povzročajo kognitivni upad.
Kako se slovenske raziskave Alzheimerjeve bolezni umeščajo v svetovno sfero in kje so najpomembnejše stične točke za boljše in natančnejše rezultate?
Za uspešen raziskovalni napredek je iz številnih razlogov prav gotovo nujno sodelovanje med raziskovalnimi skupinami in institucijami v Sloveniji in mednarodnem prostoru. Za povezovanje nevroznanstvenikov v Sloveniji tako recimo deluje slovensko društvo za nevroznanost – SiNAPSA, navzven pa sodelujemo v različnih mednarodnih projektih ipd.
V raziskovalni skupini, katere član sem, se trudimo z znanjem in zagnanostjo slediti sodobnim raziskovalnim trendom in prispevati k reševanju perečega problema demenc, in čeprav so včasih izsledki drugačni od želenih in napredek počasnejši, kot bi si želeli, je raziskovalna dejavnost osnova napredka v medicini. Za boljše rezultate v prihodnosti se je torej treba vprašati, ali se kot družba zavedamo vrednosti raziskovanja in smo mu pripravljeni nameniti dovolj sredstev, ki bodo omogočila zgraditev spodbudnega delovnega okolja za odlično raziskovalno delo.
Ste član programske skupine Medicinska fizika pri ARRS in se ukvarjate z razvojem slikovnih bioloških označevalcev pri nevrodegenerativnih boleznih in njihovim prenosom v klinično prakso. Kakšni so nadaljnji projekti, s katerimi se boste ukvarjali, in kaj pričakujete od teh raziskav?
Raziskovalna skupina Medicinske fizike, ki jo vodi prof. dr. Robert Jeraj, je v svojem smislu interdisciplinarna in povezuje tehnično, fizikalno in medicinsko znanje. Člani programske skupino smo zdravniki različnih specialnosti, fiziki in inženirji, in se ukvarjamo z raziskavami na več področjih. Poleg nevrologije je v skupini aktivna raziskovalna dejavnost tudi na področju raka in revmatoidnega artritisa ter na področju razvoja tehnologije biomedicinske optike, instrumentacije PET ... V ožji raziskovalni skupini, ki pokriva nevrologijo oziroma nevrodegenerativne bolezni možganov, začenjamo s translacijo novih slikovnih bioloških označevalcev v redno klinično prakso, kar bo zdravnikom in raziskovalcem v pomoč pri natančnejši in zgodnejši diagnozi ter diferencialni diagnozi nevrodegenerativnih bolezni.
