ALS je akronim ali ustaljena okrajšava za amiotrofično lateralno sklerozo. To je napredujoča nevrodegenerativna bolezen, ki prizadene motorične nevrone centralnega živčnega sistema, zato mišice v človeškem telesu postopno začnejo slabeti in posameznik vse teže govori, se prehranjuje in premika, bolezen onemogoča tudi njegovo dihanje. ALS spada med redke bolezni in raziskave, ki v svetu potekajo, poskušajo odgovoriti na vprašanja, zakaj in kdaj se pojavi ter kako pri tem razumeti genetske mehanizme, vplive okolja in njihov preplet.
Da bi izvedeli več o tej bolezni, smo se obrnili na prof. dr. Janeza Zidarja, dr. med., specialista nevrologa, idejnega začetnika, ustanovitelja in vodjo Tima za ALS, strokovne skupine, delujoče na Kliničnem inštitutu za klinično nevrofiziologijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, v katero so napoteni bolniki z ALS v Sloveniji.
Zakaj je odgovor na vprašanje, kaj je vzrok za ALS, tako izmuzljiv in še vedno ena večjih ugank na področju medicine?
Marsikaj je odvisno od raziskovalnih metod, ki so v vsakem obdobju na voljo. Degenerativne bolezni, kamor spada tudi ALS, so se dolgo upirale in se tudi še, da bi razvozlali njihov izvor. Najbrž je šele molekularna genetika omogočila večji preboj in dala pospešek raziskavam tudi na tem področju. Verjeten vzrok nastanka ALS in tudi drugih degenerativnih bolezni, kot na primer Alzheimerjeve demence ali Parkinsonove bolezni, je kompleksen preplet genetskih mehanizmov na eni in okoljskih vplivov na drugi strani. To razvozlati je očitno zapleteno. Če bomo razvozlali mehanizme ene od degenerativnih bolezni, bomo po moje laže razvozlali tudi mehanizme drugih. Izgleda, da so si mehanizmi kar precej podobni. Pri vseh boleznih v celicah najdemo značilne beljakovinske vključke v celicah, ki so pri različnih boleznih sicer drugačni. Pri ALS je to TDP-43. TDP-43 je beljakovina, ki ima funkcijo v celičnem jedru. Pri bolezni pa izplavi iz jedra in se kopiči v netopnih skupkih skupaj z nekimi drugimi beljakovinami v celični citoplazmi.
Obstajata dve regiji začetka ALS: spinalna, bulbarna. Kaj to pove o poteku bolezni?
Pri dveh tretjinah bolnikov je začetek bolezni spinalen, kar pomeni, da so najprej prizadete mišice, ki jih oživčuje hrbtenjača, to so mišice udov in trupa. Pri ostali tretjini pa so najprej prizadeti govor, žvečenje in požiranje. Pri tem sodelujejo mišice, ki jih oživčuje možgansko deblo – bulbus. V 1 do 4 odstotkih primerov pa so dihalne mišice prve prizadete in to v času, ko v udih, pri govoru in požiranju ni zaznati mišične šibkosti. Take paciente k nam napotijo pulmologi ali intenzivisti, ki jih obravnavajo zaradi dihalne odpovedi. Zakaj so mesta začetka tako različna, ne vemo. So pa še mišične skupine, ki jih bolezen dolgo ali nikoli ne prizadene. Take so zunanje očesne mišice, ki obračajo zrkla, in pa sfinkterske mišice, ki nadzorujejo odvajanje seča in blata.
Ker zunanje očesne mišice dolgo ostanejo zdrave – najbrž prav od tod način upravljanja komunikatorja s pogledom?
Ja, nekateri pacienti povsem izgubijo možnost govora. Taki lahko uporabljajo elektronski komunikator. Laserski žarek, ki prihaja iz naprave, usmerjajo na virtualno tipkovnico na računalniškem monitorju. Ko izberejo želeni znak, zamižijo, s čimer »pritisnejo« na tipko.
Večina bolnikov je sporadičnih, deset odstotkov pa dednih, piše v enem od vaših prispevkov. Razen nekoliko zgodnejšega začetka se bolniki z dedno obliko ne razlikujejo od sporadičnih. Štirideset odstotkov dednih primerov ima mutacijo v genu C9ORF72, dvajset odstotkov pa v SOD1. Kaj natanko to pomeni?
Tako pri sporadičnih kot pri dednih oblikah bolezni so prizadeti različni presnovni mehanizmi v živčnih celicah, ki vodijo do istega končnega učinka, to je celičnega odmrtja. Deset odstotkov bolezni je dednih na ta način, da jih povzroči mutacija na enem samem genu. Ve pa se, da je genetske predispozicije dosti več. Študije enojajčnih dvojčkov so pokazale, da je genetskega doprinosa k bolezni čez 60 odstotkov. K temu pa verjetno pripomorejo potencialne bolezenske različice v več genih hkrati. Nekateri domnevajo, da bi genetska struktura posameznika lahko vplivala na nastanek bolezni v vseh primerih. Najpogostejši mutaciji sta v genih C90RF72 in SOD1. Mutacije v številnih drugih, okoli tridesetih genih so redke. Primera takih genov sta FUS in TDP-43. Te številke pa so relativne, ker veljajo za Evropo in ZDA. V drugih delih sveta je lahko delež bolnikov, ki ga povzroči mutacija v posameznem genu, drugačen.
Vaš kolega, sedanji predstojnik Inštituta za klinično nevrofiziologijo, doc. dr. Blaž Koritnik, dr. med, specialist nevrolog, je v televizijski oddaji Ugriznimo znanost, predvajani 8. 6. 2017, omenil podatke nekaterih študij, da naj bi pogosteje zbolevali profesionalni nogometni igralci, to so bile italijanske raziskave, in veterani Zalivske vojne. Za kakšno povezavo bi lahko šlo pri teh dveh populacijah?
Skupna omenjenima skupinama bi bila lahko čezmerna fizična aktivnost. O okoljskih vplivih, ki jih je še cela vrsta, se bolj malo ve in so še zmeraj slabo raziskani. Nekateri bodo rekli, da so razlog pogostejšega zbolevanja nekaterih športnikov ponavljajoče se travme ali poškodbe glave. To bi veljalo tudi za nogometaše, ki doživljajo ponovno in ponovno travmatiziranje, ker žogo usmerjajo tudi z glavo. Večjo fizično aktivnost smo že omenili. Včasih beremo, da je večina bolnikov suhih in da so bili pred nastopom bolezni fizično zelo aktivni. Ne vemo, če je vse to res. Električne poškodbe in elektromagnetno valovanje se tudi omenjajo kot možni povzročitelji. Trenutno se zdi, da je kajenje med vsemi okoljskimi vplivi najpomembnejši dejavnik tveganja. Bolezen bi lahko sprožile tudi težke kovine in strupi. Nekatere ugotovitve kažejo, da bi bolniki lahko imeli večje koncentracije mangana in svinca. Od strupov se omenjajo pesticidi. V zadnjem času veliko preučujejo, kako drugačna je črevesna flora pri bolnikih z ALS.
Če se vrnem k fizični aktivnosti, ali bi v teh primerih lahko šlo predvsem za posledico preobremenjenosti organizma, torej prekomerne dalj časa trajajoče aktivnosti?
Gre za bolezen – ne izključno, ampak v glavnem – gibalnega sistema živčevja. Da bi preprosto pojasnil, zakaj bi večje obremenitve gibalnih živčnih celic lahko povzročile njihovo smrt, bom navedel primer otroške paralize. Ta bolezen, ki jo povzroča virus, ravno tako kot ALS napade gibalne živčne celice v hrbtenjači. Ljudem, ki so v otroštvu preboleli otroško paralizo, se lahko čez 30, 40 ali 50 let mišična šibkost začne slabšati. Ena hrbtenjačna gibalna živčna celica običajno oživčuje nekaj sto mišičnih vlaken. Gibalno živčno celico in mišična vlakna, ki jih oživčuje, imenujemo gibalna enota, ki predstavlja najmanjši kvant mišičnega krčenja. Če nekaj gibalnih živčnih celic propade, živčna vlakna preživelih poženejo brste in oživčijo razživčena mišična vlakna. Posamezna gibalna živčna celica zdaj lahko oživčuje kar par tisoč mišičnih vlaken. Tako se gibalna enota enormno poveča. Živčna celica postane mnogo bolj obremenjena. Povečano obremenitev lahko prenese le nekaj deset let, nato pa propade. Če je, denimo, posameznik glede na genetsko zasnovo bolj dovzeten za ALS, potem bo večja obremenitev gibalnih živčnih celic ob večji fizični aktivnosti lahko povzročila njihovo odmiranje.
Skupaj z Mojco Kirbiš, Blažem Koritnikom, Leo Leonardis, Lejo Dolenc Grošelj, Polono Klinar in Stanko Ristić Kovačič ste leta 2015 v Zdravniškem vestniku objavili izvirni članek Amiotrofična lateralna skleroza v Sloveniji – analiza bolnikov Kliničnega inštituta za klinično nevrofiziologijo. V tem članku ste opisali izsledke raziskave, narejene pri vseh 271 bolnikih, ki ste jih na IKN obravnavali med letoma 2003 in 2012. Katere ključne ugotovitve bi poudarili?
Naredili smo preprosto analizo dela v prvih desetih letih obstoja naše skupine za ALS. Namen je bil, da naše delo primerjamo z drugimi. Ko smo skupino ustanovili, smo prvo leto obravnavali nekaj čez 20 bolnikov. Za primerjavo, sedaj jih prek 140. Število se je močno povečalo predvsem zato, ker sedaj vsi slovenski nevrologi vedo za našo skupino in nam pošiljajo svoje bolnike. V objavljenem članku smo med drugim obdelali demografske podatke bolnikov. Velja, da ženske redkeje zbolevajo za ALS kot moški. Razmerje med ženskimi bolnicami in moškimi je 2:3. Ena od razlag za to je »hormonska zaščita živčevja« pri ženskah. V naši skupini bolnikov je bilo žensk približno enako število kot moških. Ugotovili smo, da ženske zbolevajo malo starejše kot moški. Pri ženskah je bulbarna oblika bolezni pogostejša kot pri moških. Povprečna starost ob postavitvi diagnoze je bila 64 let, kar je enako kot drugod. Ugotovili smo, da sta pojavnost in obolevnost glede ALS pri nas približno taki kot drugje v Evropi. Bolniki z bulbarno obliko bolezni umrejo v povprečju 2 do 3 leta zatem, ko so zboleli, tisti s spinalnim začetkom pa 3 do 5 let po začetku. Ugotovili smo tudi, da na preživetje pomembno vpliva čas od prvih simptomov do postavitve diagnoze. Daljši kot je, boljša je prognoza. Na preživetje pomembno vpliva tudi starost ob začetku. Mladi v povprečju živijo dlje kot stari.
Kaj pa povezanost s frontotemporalno demenco, sočasno se pojavlja tudi pri bolnikih z ALS?
Bolezen lahko prizadene tudi frontalne, t. j. čelne režnje v možganih. Zakaj je ALS včasih povezana tudi s frontotemporalno demenco, je spet težko reči. Okoli 15 do 20 odstotkov bolnikov ima jasno izraženo demenco, pri približno 50 odstotkih vseh bolnikov pa se frontalno oškodovanost lahko ugotovi le s psihološkimi testi. V praksi demenca zmanjša preživetje. Zmanjšano imajo sposobnost presoje in se v odločitvah o določenih oblikah zdravljenja ne odločajo pravilno. Zaradi vedenjskih sprememb nekateri pri zdravljenju sploh niso sposobno sodelovati. Demenca je lahko moteča tudi za funkcioniranje cele družine.
Skupino za ALS ste na IKN ustanovili leta 2002. Katera nova dognanja so v zadnjih dveh desetletjih najbolj zaznamovala vaše delo? Na katerem področju ste s kolegi iz skupine v tem obdobju najbolj napredovali? In kaj je tisto najpomembneje, kar ste do zdaj uvedli v postopke obravnave pacientov?
Ne morem ravno reči, da smo začeli iz nič, ker smo takšne bolnike nevrologi obravnavali že pred našo ustanovitvijo. Po drugi strani skupino še vedno gradimo. Na začetku na primer nismo imeli pulmologa. Zato smo se morali znajti sami in usposobiti svojega respiratornega fizioterapevta, ki vodi neinvazivno umetno predihavanje in skrbi za čiščenje dihalnih poti. V zadnjem času nam pri dihalnih problemih naših bolnikov pomagajo tudi pulmologi z Golnika. Ob ustanovitvi smo imeli še druge organizacijske težave. Prošnje za odobritev ventilatorjev so na ZZZS takrat obravnavali dvakrat letno. Bolezen pa napreduje hitro. Če smo mi na primer s prošnjo za odobritev ventilatorja zamudili decembrski sestanek komisije ZZZS, je bilo treba na odobritev čakati pol leta. Do takrat bi mnogi pacienti že umrli. Na ZZZS seveda bolezni ne morejo poznati in za to niso bili krivi. Tako smo počasi, z leti dosegli, da imamo ventilatorje vedno na zalogi in jih lahko uporabimo takoj, ko se izkaže potreba. Podobno se bo, upam, kmalu zgodilo z izkašljevalniki. Ena glavnih organizacijskih stvari za delo naše skupine je bila vzpostavitev poti, avtomatizmov, ki omogočajo bolnikom hitro potovanje skozi zdravstveni sistem. Pri bolezni ALS je že tako, da morajo biti naše reakcije hitre, če ne takojšnje. Kar bolnik potrebuje danes, bo v kratkem času lahko postalo nepotrebno. Če na primer ne dobi invalidskega vozička na elektromotorni pogon hitro, ga čez mesece ne bo več sposoben upravljati sam. Za ilustracijo take potrebe rad navedem primer bolnika, ki si je zlomil kolk. Takega bolnika gotovo ne moremo postaviti v 6-mesečno čakalno vrsto za operacijo. Seveda vse v skupini še ni idealno in nikoli ne bo. Še nas čaka delo.
Kdaj ste se sicer osebno prvič srečali s pacientom z ALS?
V času študija je za to boleznijo zbolel oče enega mojih gimnazijskih sošolcev in sem ga nekajkrat obiskal v bolnišnici. Gotovo sem se z njo srečal v času specializacije. Gotovega spomina na to žal nimam. Takoj po študiju sem se zaposlil na IKN, kjer tradicionalno obravnavajo bolnike z živčno-mišičnimi boleznimi. Med te spada tudi ALS. Gotovo sem v tem času v ambulanti pregledoval tudi te bolnike. Seveda pa sem večje število bolnikov z ALS vodil šele po ustanovitvi naše skupine.
Številni bolniki živijo še bistveno dlje od napovedane povprečne življenjske dobe. Pri kolikšnem odstotku bolnikov je potek tipičen in kolikšen je odstotek obolelih, ki uspejo preživeti dlje, od česa je to odvisno? Nekaj vzrokov ste že omenili.
Preživetje je najprej odvisno od bolezenskega fenotipa. Bolniki z bulbarnim začetkom v povprečju umrejo prej, tisti s spinalnim pa kasneje. Potem so še drugi, posebni bolezenski fenotipi. Pri bolezni ALS propadajo tako imenovani zgornji in spodnji motorični nevroni, to so gibalne živčne celice. Prvi so v možganski skorji, drugi pa v možganskem deblu in v hrbtenjači. Bolniki z okvaro izključno zgornjih motoričnih nevronov, bolezenskemu fenotipu rečemo primarna lateralna skleroza, živijo najdlje, tudi 10, 15 ali več let. Pri njih je potek bolezni najpočasnejši. Nekateri bolniki imajo prizadet samo spodnji motorični nevron. Tej obliki bolezni rečemo primarna mišična atrofija. Tudi ti bolniki živijo dlje od povprečja. Med posebne bolezenske oblike spada tudi t. i. sindrom mlahavih rok. Takim bolnikom popolnoma ohromijo mišice zgornjih udov v času, ko še normalno dihajo, govorijo in hodijo. Tudi pri njih je preživetje daljše. Velja še, da dlje preživijo mlajši in tisti brez frontotemporalne demence. Tisti, ki imajo najprej prizadeto glavno dihalno mišico trebušno prepono, preživijo manj od povprečja.
V obdobju od leta 2002 do 31. decembra 2020 ste obravnavali 631 bolnikov. Koliko novih primerov ste odkrili v letošnjem letu?
Mislim, da smo letos postavili diagnozo ALS tridesetim novim bolnikom. Trenutna številka vseh bolnikov se hitro spreminja z dodajanjem novih in brisanjem umrlih, skozi vsa leta pa raste. Vsako leto odkrijemo okoli 50 novih bolnikov. Včasih sem glede na pojavnost v drugih državah računal, da se bo število živečih bolnikov pri nas ustavilo pri številkah 100 ali 120, pa se ni. Tudi predvidevanja v svetu so, da bo število bolnikov še naprej naraščalo. Vzrok naj bi bilo staranje prebivalstva.
Da bi bolezen čim bolj upočasnili, je pomembna čim prejšnja postavitev diagnoze. Tudi proces psihosocialne oskrbe se pravzaprav začne že v specialistični ambulanti, ko zdravnik pacientu sporoči diagnozo. Kako pristopite v trenutku, ko je treba slabo novico sporočiti?
Sporočanje slabe novice je postopek, ki je v paliativni medicini izdelan. Strokovnjaki paliativne medicine imajo tudi praktične tečaje, kako se naučiti te veščine. Tega nas, vsaj v mojih časih, na Medicinski fakulteti niso učili. Zdaj je morda že kaj drugače. Sporočanje slabe novice je veščina, ki se jo z leti lahko izpopolnjuje in dograjuje. Zunanje okoliščine, pomembne za sporočanje, so, da je v sobi mir. Ne sme biti trkanja na vrata in vstopanja obiskovalcev ali zvonjenja telefonov. Radi imamo, da so poleg bolnika na pogovoru tudi sorodniki. Sporočanja se je treba lotiti z empatijo, poskušati izvedeti oziroma začutiti, koliko ljudje želijo slišati o bolezni. O tem se jih lahko tudi neposredno povpraša. Poleg osnovnih podatkov o bolezni jim je potrebno predstaviti načine zdravljenja in narediti načrt obravnave. Sledijo bolj praktične stvari: kako pogosto se bomo videvali in čemu vsemu bomo sledili pri tej bolezni. Na koncu je potrebno napraviti povzetek vsega. Naše bolnike redno pregledujemo na tri mesece. Če je potek bolezni počasen, pa lahko tudi na pol leta ali eno leto. Sam ob prvem pogovoru o bolezni bolnikom ponudim, da se lahko drugič srečamo že čez en mesec. Ob sporočanju govorimo o hudih stvareh in bolniki vsega ne morejo slišati in dojeti. V mesecu dni se lahko pojavijo nova vprašanja, na katera bi želeli slišati odgovore. Po navadi to ponudbo bolniki radi sprejmejo.
Kolikor je pacientov, toliko je v njihove zgodbe vpetih družin. Da se je treba zavedati edinstvenosti vsakega posameznika in ga poslušati, ste skupaj s koordinatorko vaše skupine za ALS, socialno delavko mag. Stanko Ristić Kovačič, razmišljali že od samega začetka delovanja te skupine. Katere strokovne profile ste še vključili v oskrbo vaših pacientov?
Že na začetku se nas je v skupini zbralo kar nekaj. Ožja skupina strokovnjakov se sestaja vsak teden in si deli pomembne informacije iz preteklega tedna. Med njimi so logopedi, delovni terapevti, fizioterapevti, respiratorni fizioterapevti, nevrolog, medicinske sestre, socialni delavci in sodelavec Hospica. V širši sestavi pa sodelujemo še z drugimi strokovnjaki: specialisti ORL, pulmologi in fiziatri.
Kakšni so obeti najnovejših raziskav, koliko ste v tem smislu optimistični?
Majčkeno bolj optimističen pa le sem kot v začetku. Predvsem molekularno-genetske preiskave so doprinesle k mnogo večjemu in bolj poglobljenemu znanju o bolezni. Podobna zdravila, kot so zdaj v rabi za zdravljenje spinalne mišične atrofije, so v razvoju tudi za zdravljenje genetskih oblik ALS. Eno od njih je že v končni fazi kliničnega preskušanja njegove učinkovitosti. Gre za zdravilo Tofersen, ki je namenjeno zdravljenju ALS, povzročene z mutacijo v genu SOD1. Farmacevtska firma Biogen obljublja, da bo za sočutno rabo zdravilo na voljo že letos. To je en spodbuden primer. Podobne, večinoma zdaj še temeljne preiskave, tečejo tudi za zdravljenje drugih genetskih okvar, ki povzročajo ALS. Ko je enkrat tehnologija za izdelavo genetskih zdravil razvita, jo je laže uporabiti tudi za druge bolezni. Tako so obeti, da bo v naslednjih letih na voljo kar nekaj novih zdravil, realni.
Zdaj zdravilo Riluzol, edino registrirano zdravilo proti ALS v Evropi, ponudimo vsem. Posamezniki se sami odločijo, ali ga bodo jemali ali ne. Omenjeno zdravilo je daleč od idealnega. Življenjsko dobo podaljša za približno tri mesece. Nekateri bolniki so mnenja, da je podaljševanje trpljenja za tri mesece premalo in zdravila ne jemljejo. Bolnik, ki to zdravilo jemlje, tudi ne bo zaznal, da se je slabšanje bolezni kaj upočasnilo. Dokler zdravila ni bilo na voljo, so si ga želeli vsi. Nekateri bolniki bi želeli preskusiti tudi še nepreverjena zdravila. Vsakič, ko se vidimo, sprašujejo po novostih. Če sva prej govorila, kaj vse vpliva na potek bolezni, je potrebno poudariti, da vsi posegi, ki so na voljo, in vsa simptomatska zdravila življenje podaljšajo dosti bolj kot Riluzol. Taki posegi so na primer neinvazivno umetno predihavanje, raba izkašljevalnika in drugih načinov čiščenja dihalnih poti in pravočasna vstavitev hranilne cevke.
Vsako leto 21. 6. obeležujemo svetovni dan ALS. Letos, na ta dan, natančneje ob 17. uri, boste imeli v sodelovanju z Društvom distrofikov Slovenije predavanje, potekalo bo prek konferenčne platforme Zoom. O čem boste govorili?
Vsako leto se potrudimo, da bi vsaj na ta dan povedali bolnikom kaj spodbudnega. Eno od zdravil, ki ga bomo predstavili, je zdravilo Teglutik. Vsebuje učinkovino riluzol. Novost je, da ne gre za zdravilo v obliki tablet, ampak za raztopino. Mnogi bolniki z ALS težko požirajo, posebno tablete. Takim bo laže popiti zdravilo v obliki raztopine. Pri nas je Teglutik na voljo od začetka letošnjega leta. Govorili bomo tudi o zdravilu Tofersen. O tem sva v najinem pogovoru že govorila. Naslednji zdravilni učinkovini, o katerih bomo govorili, sta TUDCA in fenilbutirat. Gre za zdravili, ki zaščitno delujeta na mitohondrije, opisali bi jih lahko kot nekakšne celične elektrarne, in na endoplazmatski retikulum, to je mesto celične proizvodnje beljakovin. Zdravili že preskušajo v ZDA in v Evropi, preskušanje pa še ni končano. Fazo preskušanja 1 do 2 so podaljšali tako, da so bolnike s placebom ali z učinkovino v poprečju zdravili 35 mesecev. Faza 3, končna faza preskušanja, se bo šele začela. Preliminarne ugotovitve pa so tako dobre, da so bile vloge za registracijo omenjenih učinkovin že oddane. Od 21. 6. 2021 smemo učinkovini predpisovati tudi našim bolnikom.
Obstaja pa tudi molekula z imenom masitinib, za katero se še ne ve, ali je zares učinkovita pri upočasnjevanju napredovanja ALS. Zdravilo je enkrat že bilo preizkušano, a so se pojavili dvomi v potek tega preskušanja. Zato se načrtuje novo preskušanje učinkovitosti masitiniba. K temu so povabili tudi našo skupino za ALS. Sedaj izbiramo bolnike, ki bi ustrezali pogojem vključitve v raziskavo. Tega smo veseli. Želja po takem vključevanju je med bolniki v tujini velika, naši pa do sedaj te priložnosti še niso imeli.
Leta 1993 so ugotovili prvo mutacijo v genu SOD1, v letih zatem pa se je znanje o nastanku ALS skokovito večalo. Ugotovljenih je bilo veliko novih tarč zdravljenja. Tako se na primer poskuša izdelati zdravilo, ki bi preprečilo odlaganje beljakovine TDP-43 v netopne sprimke in s tem zaustavilo bolezen. TDP-43 se, razen pri obliki bolezni SOD1, v celice odlaga pri vseh drugih bolnikih z ALS.
