Rodila se je 4. oktobra leta 1946 kot Susan Abigail Tomalin v New Yorku italijanski materi ter očetu angleških, irskih, valižanskih in nemških korenin. Kariero je začela leta 1970, ko se je odzvala pozivu za film Joe, za katerega so iskali mlade ljudi, ki so leta 1968 zmotili demokratsko konvencijo. Njenega moža Chrisa, ki je študiral igralstvo, niso izbrali, sama je dobila glavno vlogo.

Pet let pozneje so jo ljubitelji filma spoznali kot Janet v muzikalu The Rocky Horror Picture Show Jima Sharmana. Več kot 15 let po začetku kariere se je nato konec 80. let potegovala za vlogo Annie v romantičnem filmu Bull Durham, v katerem je zaigrala s Kevinom Costnerjem.

V 90. letih je gledalce prepričala kot natakarica v filmu ceste Ridleyja Scotta Thelma in Louise, kmalu zatem je kot nuna v kriminalni drami Tima Robbinsa Zadnji sprehod osvojila oskarja za glavno žensko vlogo. Nominirana pa je bila še štirikrat: za Atlantic City, Thelmo in Louise, Lorenzovo olje in Klienta.

Z režiserjem Francom Amurrijem je marca 1985 povila svojo prvorojenko Evo Amurri, v zvezi z igralcem Timom Robbinsom pa sta se ji rodila še dva dečka - Jack Henry in Miles Guthrie. Nato je sprejemala le še velike filmske izzive, ki so ji prinesli štiri nominacije za oskarja, tudi za vlogo natakarice Louise. Vrhunec je bil leta 1996 zlati kipec za vlogo nune v Zadnjem sprehodu.

Med zadnjimi vlogami, ki jih je sprejela, so bila sodelovanja v filmih Začarana in V mojih nebesih, trilerju Arbitraža in komediji Tammy.

Igralka je znana tudi po družbenem in političnem aktivizmu. Že v mladosti je protestirala proti vietnamski vojni, v zadnjih letih pa se je med drugim zavzemala za pravice žensk in otrok v Nikaragvi. Unicef jo je leta 1999 imenoval za ambasadorko dobre volje. Leta 2006 jo je nagradila humanitarna organizacija Action Against Hunger.