Med letoma 2006 in 2011 se je Agüero dokazal v dresu madridskega Atletica. Sledil je prestop k Manchester Cityju, ki je zanj odštel 35 milijonov britanskih funtov.

Že v prvi sezoni je dosegel najpomembnejši zadetek v karieri. V zadnjem krogu Premier lige je 13. maja 2012 zagotovil Manchester Cityju prvi naslov prvaka po letu 1968. Še v 90. minuti je njegov klub proti Queens Park Rangersom zaostajal z 1:2, nato je Edin Džeko izenačil, v 94. minuti pa je Agüero z desne strani potisnil žogo v mrežo za najslajši naslov v zgodovini kluba. Mestni tekmec United je ostal praznih rok.

Odigral je 271 tekem v Premier ligi in dosegel 181 zadetkov. Že novembra 2017 je postal najboljši strelec v zgodovini Cityja. V sezoni 2014/15 je bil s 26 goli najboljši strelec angleškega prvenstva. Trenutno je na četrtem mestu na večni lestvici strelcev Premier lige. Več golov so dosegli le Alan Shearer (260), Wayne Rooney (208) in Andy Cole (187).

S Cityjem je osvojil naslova tudi v letih 2018 in 2019, tudi v letošnji sezoni pa ima lepo priložnost, da še precej obogati seznam lovorik. V Premier ligi ima City veliko prednost pred tekmeci, v Ligi prvakov se bo v četrtfinalu srečal z dortmundsko Borussio, uvrstil pa se je tudi v polfinale Pokala FA in v finalu ligaškega pokala.

Pred stadionom Etihad bodo postavili njegov kip, družbo mu bosta delala Vincent Kompany in David Silva.