Sontagova je nase prvič opozorila leta 1964 z esejem Notes on Camp, ki ga je objavila v ameriški reviji Partisan Review. Zapis je postal prava senzacija, avtorici je prinesel razvpitost v intelektualnih krogih.

Rodila se je 16. januarja 1933 v judovski družini v New Yorku. Pri 15 letih je končala gimnazijo in se vpisala na univerzo Berkeley v Los Angelesu. Pozneje se je zaradi programa prepisala na univerzo v Chicagu, kjer je leta 1951 diplomirala iz filozofije. Pri 24 letih je doktorirala na Harvardu.

Leta 1957 je prejela enoletno štipendijo za St. Anne's College v Oxfordu, a se je po prvem semestru prepisala na univerzo v Parizu. Sontagova je obdobje v Parizu, kjer se je družila z umetniki in akademiki, kot so Allan Bloom, Jean Wahl, Alfred Chester, Harriet Sohmers in Maria Irene Fornes, označila kot eno najpomembnejših v svojem življenju. Po študiju v Parizu je predavala filozofijo na City Collegeu of New York in na oddelku za religijo na Kolumbijski univerzi.

Na univerzi v Chicagu je Sontagova spoznala Philipa Rieffa, znanega sociologa in zgodovinarja. Z njim se je poročila pri 17 letih. Med osemletno zvezo se jima je rodil sin David Rieff.

Sontagova je kariero pisateljice začela z romanom The Benefactor (1963), vendar pa ji je preboj na newyorško kulturniško prizorišče uspel leto pozneje z esejem Notes On Camp. V njem se je razpisala o delih "slabega okusa", ki jih je bilo po njenem prepričanju treba obravnavati prav zato, ker so "grda, neresna ali nesmiselna".

Delo Notes On Camp je leta 1966 izšlo v zbirki esejev Proti interpretaciji. S to zbirko si je Sontagova prislužila naziv "temna gospa ameriške inteligence". V njej je namreč zagovarjala tezo, da je za razumevanje umetnosti potrebna intuitivna dovzetnost, ne pa intelektualna razglabljanja.

V zbirki esejev Styles Of Radical Will (1968) je Sontagova raziskovala oblike sodobne kulture, kot so pornografija, droge in rockovska glasba.

Leta 1968 je podpisala tudi pobudo, v kateri se je zavezala, da v znak protesta v Vietnamu ne bo plačevala davkov. Leto pozneje je odpotovala v Hanoj, kjer je napisala delo Potovanje v Hanoj. Kot politična aktivistka je Sontagova skupaj s svojo življenjsko sopotnico, svetovno znano fotografinjo Annie Leibovitz obiskala tudi oblegano Sarajevo, kjer je na oder postavila dramo Čakajoč Godota Samuela Becketta. V Sarajevu je sodelovala tudi s pravkar preminulo pisateljico in aktivistko Marušo Krese.

Ameriška pisateljica je leta 1976 prebolela raka dojke. Bolezen je botrovala njeni knjigi Illness and Metaphor (1978), v kateri je analizirala raka. Poleg tega je Sontagova leta 1988 kot nadaljevanje knjige o raku napisala še delo Aids and Its Metaphors.

Med pomembnejša dela Sontagove, ki je umrla 28. decembra 2004 v New Yorku, spadajo še še The Volcano Lover (1992), In America (1999), O fotografiji (1977) in dramsko delo Gospa z morja (1998).