Kot je sporočil njegov agent Matthew Sullivan, je igralec umrl obdan z družino. Vaughn je v vohunski seriji Mož iz agencije U.N.C.L.E. (The Man from U.N.C.L.E.), ki je bila v šestdesetih letih 20. stoletja pravi kulturni fenomen, igral agenta CIE Napoleona Sola, ki se je ob agentu KGB-ja Illyi Kuryakinu (David McCallum) po navdihu bondovske franšize spopadal z zlobneži sveta. Serija je doživela tudi svoj "spinoff" The Girl From U.N.C.L.E., v kateri je igrala Stefanie Powers, pa tudi nekaj filmskih različic. Najbolj znana priredba, ki je po zgledu serije z malih zaslonov romala na velika platna, je bila morda istoimenska priredba Guyja Ritchieja iz leta 2015 (v glavnih vlogah sta nastopila Henry Cavill and Armie Hammer).

Vaughn je nase opozoril v filmu The Young Philadelphians, v katerem je leta 1959 nastopil ob Paulu Newmanu. Vloga mu je leto pozneje prinesla nominacijo za oskarja za najboljšo moško stransko vlogo. Naslednje leto je bil ob Stevu McQueenu in Charlesu Bronsonu eden od zvezdnikov, ki jih je na Divji zahod poslal John Sturges v svojih Sedem veličastnih. Po nekaj nastopih v filmskih različicah serije Mož iz agencije U.N.C.L.E. je leta 1968 zaigral s Stevom McQueenom v Bullitt.

Supermanov sovražnik
V tistem času je posnel kar nekaj filmov, med drugim komedijo If It’s Tuesday, This Must Be Belgium (1969) in zgodovinsko dramo The Bridge at Remagen. V filmu je igral nacističnega poveljnika in tudi pozneje je pogosto portretiral vplivne može zlobnih načrtov. Navsezadnje je bil zlikovec v filmu Superman III leta 1983. "Kot otrok osemdesetih let sem odraščal ob Supermanu III ... Robert Vaughn je bil zaj***n," se je po poročanju BBC-ja njegove vloge spomnil igralec Jon Donahue.

Zlobnež je bil tudi v komediji Davida Zuckerja BASEketball (1998), leta 2001 pa Louisa C.K.-ja Pootie Tang. Prepoznaven obraz malih zaslonov je med letoma 2004 in 2012 igral v BBC-jevi in AMC-jevi koprodukciji Hustle, seriji o skupini spretnih londonskih prevarantov. Nedolgo nazaj je nastopil v nanizanki Zakon in red, med njegovimi zadnjimi projekti pa je treba omeniti še film Gold Star, zgodbo o mladem dekletu, ki se poslavlja od umirajočega očeta.